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常用化疗药物的心肌毒性

发布时间:2014-06-20 11:30:18 来源:石家庄平安医院血液科

  肿瘤已成为危害人类健康的常见病、多发病,其死亡率已位居各类死因之首。由于肿瘤细胞与正常组织细胞间缺少根本性的代谢差异,大多数抗肿瘤 药在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时也会对机体的某些正常细胞和组织器官造成损害,严重者必须中断化疗,导致化疗失败。尤其是对正常心肌细胞的损害,给患者带来了极大伤害,甚至危及患者的生命。

  本文对目前几种常用化疗药物的心肌毒性作一综述。

  1.抗肿瘤抗生素

  蒽环类抗肿瘤药(ANT)是一类对血液系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用的化疗药物, 属细胞周期非特异性药物,具有抗肿瘤谱广、疗效高的特点,但因其具有心脏毒性而限制了该类药物在临床的使用。蒽环类药物包括: 阿霉素、表柔比星、柔红霉素、去氧柔红霉素、米托蒽醌等。蒽环类药物能引起急性、亚急性和迟发性心肌损害。

  (1) 急性心脏毒性: 主要发生于用药期间或用药后1周内出现心律失常(室上性心动过速),有的病人同时还伴随有心力衰竭、心包炎-心肌炎综合征和非特异性ST-T改变、QT间期延长。这些并发症通常是可逆的,与药物的剂量无关,不影响蒽环类药物的继续使用。然而,急性扩张型心肌病和心脏性猝死事件也有报道。

  (2) 亚急性心脏毒性: 主要发生在用药数周后,出现类似心肌炎的临床表现(水肿及左心室壁的增厚),同时产生舒张期功能障碍,其死亡率为60%。然而, 以上这两种心脏毒性的发病率很少,仅占1%-4%。

  (3) 迟发性心脏毒性: 主要发生于治疗结束1年后, 表现为迟发性心室功能不全、心力衰竭、传导障碍与心律失常。这些并发症通常是不可逆的, 与药物的剂量有关。

  临床上蒽环类药物所导致的最严重的并发症是慢性心脏毒性,表现为左心室功能衰竭和充血性心力衰竭。其症状的发生通常在化疗1年以后,但有的可发生在化疗结束后的10-20年。蒽环类药物引起的心脏衰竭预后很差,若已确诊的左心室功能衰竭未经治疗,其2年死亡率为50%。对于迟发型心脏毒性的最重要的危险因素是蒽环类药物的累积剂量。研究认为蒽环类药物的剂量超过某一阈值会引起心肌细胞死亡。

  1.1 阿霉素,阿霉素又名多柔比星(Doxorubicin),是一种周期非特异性抗癌化疗药物,本品对各期细胞均有作用,但对S期的早期最为敏感,M期次之,而对 G1期最不敏感,对G1、S和G2期有延缓作用。20世纪60年代末起被用于肿瘤的治疗,抗瘤谱较广,适用于急性白血病(淋巴细胞性和粒细胞性)、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌(未分化小细胞性和非小细胞性)、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。但是,它具有心脏毒性, 可引起迟发性严重心力衰竭,有时可在停药半年后发生。有心肌损害时可出现心率增快、心律异常、传导阻滞或收缩期心力衰竭, 这些情况偶可突然发生而常规心电图无异常迹象。

  张四维等研究报道,当阿霉素累积剂量<200mg/m2、200-350mg/m2、350-500mg/m2、>500mg/m2时心脏毒性的发生率依次为19.3%、39.3%、100.0%。故阿霉素累积剂量应严格限制在500mg/m2以下。对于老年患者及接受放疗者累积剂量更应该保守些,同时研究还发现,延长阿霉素输注时间,可减轻心脏毒性作用,且疗效相当。Jurcut等研究报道当阿霉素蓄积量为500-550mg/m2引起的心功能衰竭的发生率为4%;当>600mg/m2时,引起的心功能衰竭的发生率在36% 以上。故心脏毒性的发生率与阿霉素累积剂量呈正相关。因此在使用阿霉素治疗期间应进行密切监测心功能及药物的最大累积剂量,但据报到沙棘总黄酮、烟酰胺、肉苁蓉总苷等对阿霉素产生的心肌毒性有保护作用。

  1.2 其他蒽环类抗生素吡柔比星的最大累积剂量为950mg/m2;盐酸表柔比星可以达到最大累积剂量为800-900mg/m2;QRS波低电压是柔红霉素心脏毒性的重要标志,其最大累积剂量为600mg/m2;去甲氧柔红霉素的最大累积剂量为100 mg/m2。

  2.抗代谢药物

  2.1 5-氟尿嘧啶

  5-氟尿嘧啶是一种嘧啶抗代谢药物,属细胞周期特异性药物,主要作用于S 期细胞。它作为许多实体瘤的标准化疗药物, 如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。5-FU的最常见副作用为骨髓抑制、消化道反应,而神经毒性和心脏毒性很罕见,故对于5-FU所引发的心脏的毒性尚未引起临床的重视。1975年Dent等首次报道了3例使用5-FU在化疗期间出现心绞痛的患者, 其后也有关于5-FU的心脏毒性的报道,但发生率报道差异很大。周新华等研究报道, 5-FU为主的化疗药的心脏毒性是存在的,并且主要表现为心绞痛、心电图的ST-T改变、心律失常与猝死。对有心脏危险因素者(心脏危险因素是指以往有冠心病心绞痛史或 者心电图有缺血改变, 或无上述表现但是有高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、肥胖, 具有其中1个或1个以上因素者) 更明显。虽然5-FU已被广泛用于临床,但对于其所致的心脏毒性的机制知之甚少。

  关于其引起心脏毒性的机制存在两种假说。第一种假说提出: 5-FU的心脏毒性作用使冠状动脉痉挛,导致心肌缺血而引起心绞痛。5-FU的实验模型报道, 5-FU能够影响血管平滑肌细胞收缩。最近也有报道在服用5-FU后,肱动脉内径显著减小。然而一些观点反驳了血管痉挛假说。另一种假设提出: 5-FU可诱导毒性心肌炎综合征最后发展为急性非缺血性扩张型心肌病。甚至最近有学者怀疑5-FU可诱导线粒体DNA损伤和抑制呼吸链。

  2.2 卡培他滨(capecitabine)卡培他滨是新型选择性肿瘤化疗药物,它是5- FU的前体药物,最近发现出现与5-FU类似心脏毒性损害。其引起的心脏毒性损害的不良反应事件十分罕见,但可出现多种严重的临床表现,如胸痛、心源性休克、心功能不全等症状。

  3.烷化剂

  3.1 环磷酰胺

  环磷酰胺是一种强免疫抑制剂,常用于对系统性红斑狼疮、多发性肌炎等自身免疫性疾病的治疗。此外,也用于治疗肾病综合征和器官移植后排异反应。CTX亦是一种氮芥烷化剂类抗肿瘤药,属细胞周期非特异性药物。可干扰所有快速增生组织的细胞分裂,用于治疗白血病、淋巴瘤和乳腺癌等恶性肿瘤。CTX 的心脏毒性较少见,其引起的心脏毒性与用药剂量密切相关。

  据报道,一般常规剂量不产生心肌副作用,大剂量(120-720mg/kg)可产生心肌病变, 可累及心内膜、心肌,致急性充血性心力衰竭而有生命危险,多发生于首次给药15d以内。放疗、阿霉素类抗癌药与CTX联合应用能促进心肌毒性发生, 因此在大剂量应用、联合用药或配合放疗时,应特别警惕。1970年,Santos 等首次报道了1例骨髓移植患者,接受总剂量为270mg/kg的CTX治疗后,出现ECG 改变和难治性心力衰竭,尸检发现有出血性心肌坏死,以后陆续有大剂量 CT X( 0. 12 g/ kg) 治疗后引起心脏损害的报道。

  3.2 异环磷酰胺

  异环磷酰胺 是一种烷化剂, 属细胞周期非特异性药物,在临床上主要用于治疗肿瘤,也可以治疗自身免疫性疾病。该药心脏毒性不良反应罕见。

  4.抗微管类药物

  紫杉醇(taxol,TAX)是一种高效、广谱、具有独特结构和独特作用机制的抗肿瘤药物,主要作用在细胞增殖周期的G2晚期和M期。现已广泛应用于临床, 并成为治疗多种中晚期恶性肿瘤, 如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌等或术后辅助化疗的主要药物之一,其应用以静脉点滴为主。其不良反应有: 过敏反应( 最严重)、消化道反应、神经毒性、骨髓抑制、心脏毒性等, 尤其对于既往已患有缺血性心脏病的患者,这种药物的不良反应表现的尤为突出,成为限制治疗的主要因素。

  鲁艳春等研究报道: 使用紫杉醇引起的心律失常发生率为26.8%,主要表现为无症状性心动过缓。冠心病组心律失常发生率为37.3% ,其ECG表现为:心动过速、心动过缓、S-T段下移、传导阻滞。冠心病组心肌酶谱异常发生率为 64.2%,正常组心肌酶谱异常发生率为15.6%,心肌酶谱异常发生率绝对值明显高于正常组。其它抗微管类药物,如长春花碱可导致ECG改变、心绞痛,甚至心肌缺血和心肌梗死。

  5.铂类

  铂化合物如: 顺铂和卡铂,属细胞周期非特异性药物。通常用于治疗肺癌、卵巢癌和许多其他类型的癌症,形成铂配合物的DNA或在肿瘤细胞DNA加合物, 导致不仅抑制DNA复制和转录,而且还抑制DNA损伤反应相关的细胞凋亡。铂化合物引起的QT间期延长也有报道。然而,到目前没有报道有关QT间期延长导致尖端扭转型室性心动过速。

  顺铂心脏毒性作用很不常见,心电图可出现ST-T改变及左束支传导阻滞。也可引起急性胸痛、心律失常(室上性心动过速、心动过缓)。偶尔急性心肌缺血同时伴随心肌酶谱的升高。有一些患者, 尤其是老人或以前纵隔放疗的病人, 环磷酰胺与顺铂联合使用可导致心力衰竭。顺铂的晚期效应, 包括左心室肥大、缺血性心肌病和心肌梗死(可发生于化疗后的10、20年)。顺铂也可能引起高血压、雷诺氏现象和脑缺血。约1/3顺铂治疗患者发生肾损害,从而造成低镁血症和低钾血症,进而引起心律失常。心血管损害的其他假设的机制包括血小板聚集、血管损伤。

  化疗是人类战胜肿瘤的一把利刃,但是不能忽略其致命的不良反应。心脏毒性当然也是其中之一,因患者可因心脏毒性而导致心衰致死, 所以必须引起高度重视。只要能够早期识别并加以干预,不会导致太大的恶性事件发生,故需要医务工作者在平常的工作中提高警惕,细心观察,勤于思考,最大限度地减少化疗药物的不良反应。

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